Kiek greitai yra greitai?

Šis straipsnis yra apie insulino tipus: kuo skiriasi trumpo ir greito veikimo insulinas? ką reiškia “ultra-greitas veikimas”? kodėl taip svarbu žinoti insulino veikimo trukmę? kuo ypatingi Fiasp ir Lyumjev insulinai?

Insulino atradėjas Frederikas Bantingas (Frederick Grant Banting, 1891-1941¹), pasidairęs 2020 m. insulino rinkoje, būtų tikrai nustebęs. Šiais laikais turime tiek daug įvairių pasirinkimų, kad dažnas insulino vartotojas nelabai ir supranta, kokį preparatą ir kodėl vartoja. Žinome, kad yra ilgo ir lėto veikimo insulinai, kurie užtikrina bazinių (nuo maisto nepriklausančių) organizmo poreikių tenkinimą. Ir yra santykinai trumpo bei greito veikimo insulinai, kuriais koreguojama glikemija pavalgius. Nelabai seniai išgirdome dar apie ultra-greito veikimo insulinus. Ką reiškia “insulinas veikia trumpai”, o ką – “Insulinas veikia greitai”? Ir kiek greitai yra išties greitai? Painiava, kurioje susigaudyti padės insulino evoliucijos žinios.

Gyvulinis insulinas (1922 – 1982)

1922 m. keturiolikmetis Leonardas Tompsonas (Leonard Thompson²) išgirdo savo netolimos ateities prognozę. Ji buvo baugi – Toronto (Kanada) ligoninės gydytojai patvirtino, kad berniukas serga I tipo cukriniu diabetu, todėl, kaip ir visos kitos šios nepagydomos ligos aukos, greitai mirs. XX a. pradžios mokslininkai ir gydytojai žinojo, kad cukrinis diabetas – tai ne vien saldaus šlapimo ir didelės gliukozės koncentracijos kraujyje problema, o sudėtingas medžiagų apykaitos sutrikimas, susijęs su nepakankama kasos veikla. Deja, bandymai pratęsti ligonių gyvenimą skiriant specialią dietą, nebuvo sėkmingi. Ir negalėjo tokie būti, nes diabetu sergantiems žmonėms iki pat 1913 m. buvo draudžiama valgyti… riebalus, o vietoje jų buvo skiriami angliavandeniai (avižų košė buvo vienas populiariausių „vaistų“). Tik JAV gydytojui Frederikui Alenui (Frederick M. Allen, 1879-1964) pavyko pažaboti mirtiną ligą ir bent šiek tiek pailginti sergančiųjų gyvenimą skiriant labai griežtą dietą visiškai be angliavandenių. Aleno pacientai išgyvendavo keleriais metais ilgiau, nei gydomi angliavandeniais, tačiau mirdavo iš bado – gliukozės kiekį kraujyje reguliuojanti dieta leido suvartoti tik 400 kcal per dieną. Nepaisant to, 1921 m. Frederikas Alenas atidarė specialią kliniką Naujajame Džersyje (JAV). Daug šioje klinikoje gydomų žmonių sulaukė 1922 m. pavasario, kai pasaulį apskriejo žinia apie Leonardą Tompsoną – pirmąjį žmogų, kuriam buvo sušvirkštas insulinas. Šį išties nuostabų atradimą jaunas kanadietis gydytojas Frederikas Bantingas (Frederick Grant Banting, 1891-1941), kartu su savo asistentu Čarlzu Bestu (Charles Best, 1899-1978). Insulino atradimas visiems laikams pakeitė diabetu sergančių žmonių ateities prognozes – iš jų dingo greita ir neišvengiama mirtis.

Pirmasis Bantingo išskirtas insulinas buvo drumzlinas rudas šuns kasos ekstraktas, kėlęs daugybę nepageidaujamų reakcijų. Tačiau jis veikė! Beje, šunys insulino istorijoje tikrai labai nusipelnę – tuo laiku jie buvo vieni populiariausių laboratorinių gyvūnų, dalyvavę tūkstančiuose sėkmingų ir nelabai pasisekusių eksperimentų. Suprantama, kad masinei insulino produkcijai reikėjo kito gyvūno ir kitų išskyrimo metodų, todėl Bantingas, Bestas ir jų kolegos – Džonas Makleodas (John MacLeod, 1876-1935) ir Džeimsas Kolipas (James Collip, 1892-1965) – ėmėsi tyrimų. Makleodas, kuris disponavo laboratorija ir gyvūnais, net dedikavo ją išimtinai insulino tyrimams. Jis buvo puikus rašytojas ir oratorius, todėl apie insuliną kalbėjo mokslinėse konferencijose ir dažnai buvo pasitinkamas griausmingomis ovacijomis. Bantingas jautėsi nustumtas, bet, nepaisant konfliktų, darbus tęsė. Biochemikas Kolipas surado būdą išgryninti veršiuko kasos insuliną, kad jis nekeltų stiprių alerginių reakcijų. 1923 m. Bantingui ir – ironiška – Makleodui buvo suteikta Nobelio Medicinos premija. Bantingas įsiuto. Jis net norėjo atsisakyti premijos, teigdamas, kad būtent kantriai jam asistavusio Besto, o ne žodžiais žongliruojančio Makleodo nuopelnai yra verti šlovės ir pinigų. Galiausiai, Bantingas visgi priėmė premiją, bet pasidalijo jos pinigais su Bestu, tuo tarpu Makleodas – su Kolipu. 1972 m. Nobelio komitetas pripažino, kad ignoruoti Čarlzą Bestą buvo klaida.

Pasakojama, kad Bantingas, Bestas ir Kolipas ėjo nuo lovos prie lovos didelėje palatoje, kurioje gulėjo 50 nuo ketoacidozės mirštančių vaikų, ir leido jiems insuliną. Artimieji, laukę neišvengiamos tragedijos, tapo stebuklo liudininkais – prieš pasiekiant paskutinę lovą, keli pirmieji insulino gavę vaikai jau budo iš komos. Tapo aišku, kad insulino gamyba taps masine. Bantingas, Bestas ir Kolipas užpatentavo savo produktą. Jei jie būtų galėję bent akies krašteliu pažvelgti į ateitį, tikrai nebūtų pardavę patento už… 1 Kanados dolerį. Netrukus vaistus gaminanti kompanija Eli Lilly³ išvystė didžiulius pelnus generuojančią insulino gamybą, kiek vėliau (1936 m.) konkurentai Novo Nordisk⁴ pristatė pirmą ilgai veikiantį insuliną.

Biosintetinis žmogaus insulinas (1982 – 1996)

Kadangi insulinas yra baltymas, net ir labai išgrynintas gyvulio kasos ekstraktas daugeliui vartotojų sukeldavo sunkias alergines reakcijas. Laimei, XX amžiaus inovacijos ir technologijos leido sukurti unikalius genų inžinerijos ir biosintezės metodus, todėl 1982 m. Eli Lilly pradėjo pardavinėti pirmą biosintetinį žmogaus insuliną Humulin⁵. Tai insulinas, kuris yra identiškas žmogaus kasos gaminamam, tačiau jį sintetina genetiškai modifikuoti mikroorganizmai – Escherichia coli⁶. Biosintetinis insulinas lyg ir turėjo visiškai pakeisti gyvulinį, tačiau taip nenutiko. Net ir dabar, 2020 m., vis dar gaminamas ir parduodamas kiaulių insulinas Hypurin⁷. Jis naudojamas veterinarijoje (nes pastebėta, kad diabetu sergantiems naminiams šunims ar katėms jis sukelia mažiau nepageidaujamų reakcijų, nei žmogaus insulinas), be to, yra ir diabetu sergančių žmonių, įsitikinusių, kad šis insulinas yra geresnis už biosintetinį (viena iš priežasčių – įvairių sąmokslo teorijų palaikoma genetiškai modifikuotų produktų⁸ baimė). Beje, veršiukų insulino gamyba galutinai nutraukta 2017 m.

Biosintezė ir genų inžinerija atvėrė plačias galimybes insulino modifikavimui. Sveika žmogaus kasa išskiria insuliną ne tik tada, kai į virškinimo sistemą patenka maisto; nedideli kiekiai (bazinis lygis) insulino išsiskiria nuolat, visą parą. Insulino gamybą kasoje veikia daugybė veiksnių: stresas, emocijos, hormonai, infekcinės ligos, na ir, žinoma, maistas. Kai žmogus suserga I tipo cukriniu diabetu, jo kasa nebegamina insulino visiškai. Todėl insulino terapijos tikslas yra atkartoti natūralų kasos darbą – tiek bazinį, tiek susijusį su maistu. Imituojant bazinį insulino lygį trumpai veikiantis insulinas netinka, nes jį nedideliais kiekiais tektų leisti kas kelias valandas visą parą. Todėl pirmosios insulino modifikacijos buvo susijusios su jo veikimo pailginimu. Ilgo veikimo formas turėjo ir gyvulinis, ir biosintetinis insulinas. Pirmasis Novo Nordisk patentuotas insulino veikimo pailginimo būdas buvo gana egzotiškas: į kiaulės ar veršiuko insuliną buvo pridedama protamino – baltyminės medžiagos, išgaunamos iš upinių upėtakių pienių arba spermos. Protamino ir insulino mišinys (insulinas NPH) ir šiandien naudojamas, tačiau tiek vienas, tiek kitas išgaunami ne iš gyvūnų, o biosintezės būdu.

Insulino analogai (nuo 1996)

1951 – 1952 m. Frederikas Sangeris (Frederick Sanger⁹, 1918-2013) “iššifravo” insulino molekulės struktūrą. Insulinas yra baltymas, sudarytas iš 51 amino rūgšties. Amino rūgščių seka lemia pagrindines insulino savybes (veikimo pradžią ir trukmę), todėl genų inžinerijos būdu pakeitus šią seką pasikeičia ir insulino veikimas. Tokių modifikacijų būdu sukurti dviejų tipų insulino analogai – veikiantys greičiau ir trumpiau nei natūralus insulinas bei veikiantys žymiai lėčiau ir ilgiau. Didžioji dalis pasaulyje vartojamo insulino yra būtent tokie modifikuoti analogai. Pagrindiniai analogai pateikiami lentelėje:

2020 m. Europos Diabeto Studijų asociacijos kongrese (European Association for the Study of Diabetes, EASD) taip pat pristatytas naujas insulinas Icodec – analogas, kurio veikimo trukmė siekia 196 val., t. y. daugiau nei 8 dienas. Kol kas dar nebaigti šio insulino klinikiniai tyrimai, tad nėra ir pavadinimo, tik kodinis IA287. Manoma, kad šis insulinas bus labiausiai skirtas žmonėms, sergantiems T2D, kuriems nepavyksta kontroliuoti glikemijos be insulino. Tačiau tyrimai atliekami ir su T1D pacientais. 1 kartą per savaitę leidžiamas bazinis insulinas turėtų tikrai daug kam palengvinti gyvenimą.

Trumpai ar greitai?

Taigi, insulinai gali veikti trumpai arba ilgai, greitai arba lėtai ir tolygiai. Naudojant insuliną labai svarbu žinoti, kad insulino veikimas nuo suleidimo iki eliminavimo apima tokius etapus:

1. Poveikio pradžia – po tam tikro laiko tarpo nuo suleidimo kraujyje atsiranda aktyvių insulino molekulių, kurios pradeda jungtis su receptoriais ir mažinti glikemiją.
2. Poveikio pikas (maksimumas) – laikas, kai aktyvių molekulių yra maksimaliai daug, todėl glikemiją mažinantis poveikis yra pats stipriausias. Ilgo veikimo insulinų analogai veikia tolygiai, todėl piko neturi.
3. Poveikio mažėjimas – po tam tikro laiko prasideda insulino molekulių ardymas, todėl glikemiją mažinantis poveikis ima silpnėti, bet vis dar yra juntamas.
4. Poveikio nykimas – didžioji dalis suleisto insulino molekulių jau yra neaktyvios/suardytos, tačiau nedidelė dalis vis dar veikia.
5. Poveikio išnykimas – aktyvių insulino molekulių nebėra.

Tipiškas greito veikimo insulino grafikas atrodo taip:

Insulino veikimo greitį nusako pirmo etapo laikas. Sakoma, kad insulinas veikia greitai arba ultra-greitai, jei jo poveikio pradžia yra trumpesnė už biosintetinio žmogaus insulino (Humulin R).

Insulino veikimo trukmę nusako 1 – 3 etapų laikas. Poveikio nykimo (4) etapas paprastai nejuntamas, jei insulinas injekuojamas penu arba naudojama įprastinė pompos terapija. Tačiau uždaro ciklo (closed loop) sistemose šis etapas negali būti ignoruojamas, nes net menkiausias netikslumas iškraipo ciklo skaičiavimus. Apie insulino veikimo trukmę plačiau skaitykite čia¹⁰. Insulinai, kurie veikia ilgiau, nei biosintetinis žmogaus insulinas, vadinami vidutinio, ilgo arba ultra-ilgo veikimo insulinais. Pats biosintetinis žmogaus insulinas vadinamas trumpo veikimo insulinu. Tuo tarpu visų greito ir ultra-greito veikimo analogų veikimo trukmė yra šiek tiek trumpesnė nei biosintetinio, bet tai nebeakcentuojama, nes svarbesnė savybė yra poveikio pradžia.

Fiasp ir Lyumjev – greičiausi, kol nėra greitesnių

Novo Nordisk insulinas Fiasp ir Lilly insulinas Lyumjev yra du insulinų pasaulio greičio čempionai. Jie žymiai greičiau nei kiti greito veikimo insulinai patenka į kraujotaką ir pradeda veikti. Įdomu tai, kad nė vienas iš jų nėra naujas insulinas – tai tie patys seniai žinomi analogai Aspart ir Lispro, tačiau su pridėtomis papildomomis medžiagomis poveikiui pagreitinti.

Fiasp sudėtyje yra vitamino B3 (nikotinamido) ir amino rūgšties L-arginino. Nikotinamidas atlieka dvi svarbias funkcijas:

1. Pagerina insulino absorbciją iš injekcijos vietos (poodžio) į sisteminę kraujotaką¹¹;
2. Neleidžia insulino molekulėms jungtis tarpusavyje, todėl injekuojamame tirpale yra daugiau aktyvių laisvų insulino molekulių¹².

L-argininas veikia kaip stabilizatorius, insulino veikimui jis įtakos neturi.

Nikotinamidas (arba niacinamidas, arba vitaminas B3) yra nikotino rūgšties darinys, dalyvaujantis labai svarbiuose procesuose: oksidacijos-redukcijos, ląstelių kvėpavimo, hormonų ir fermentų sintezėje, cholesterolio apykaitoje, energijos gavimo ir kaupimo ir kt. Žmogaus organizmas gali jo šiek tiek susintetinti, kai jau visai trūksta, bet procesas neefektyvus, todėl daugiausia šios medžiagos gaunama su maistu (arba vitaminų papildais). Jo yra mėsoje, žuvyje, riešutuose ir aibėje kitų produktų (dažnai nikotino rūgšties forma, bet jie lengvai virts vienas kitu). Žodžiu, tai visiškai įprasta mums medžiaga. Gyvūnų tyrimai¹³ rodo, kad vitaminas B3 gali sumažinti rezistenciją insulinui ir nutukimą – deja, to nepatvirtina tyrimai su žmonėmis, tad jei kur nors išgirsite  apie “naują 2 tipo CD gydymo būdą” nikotinamido ar nikotino rūgšties papildais, prisiminkite, kad tai, kas tinka pelei, nebūtinai tinka ir žmogui. Nikotinamido tabletė nepagerins ir Jūsų susileisto insulino veikimo – tačiau viskas pasikeičia, kai tas nikotinamidas yra suleidžiamas kartu su insulinu. Fiasp jau po 2-3 min. patenka į kraujotaką (Novorapid – po 5 min.), po 15 min. pradeda veikti (Novorapid – po 20-30 min.) o veikimo maksimumą pasiekia po 45 min. (Novorapid – po 60 min). Kadangi viskas vyksta greičiau, tai ir maksimalus Fiasp veikimas (pikas) yra staigesnis, o glikemiją mažinantis veikimas – efektyvesnis.

2017 m. gamintojas NovoNordisk gavo patvirtinimą Fiasp naudojimui insulino pompose. Šiam patvirtinimui gauti buvo atliktas nedidelis klinikinis tyrimas su 37 T1D pacientais¹⁴. Nors jau šio tyrimo metu buvo pastebėta, kad Fiasp naudotojams teko dažniau keisti pompos kateterius dėl nepaaiškinamos hiperglikemijos ir/arba užsikimšimo (21 atvejis Fiasp grupėje ir tik 4 atvejai NovoRapid grupėje), galutinė išvada tokia: “mikroskopijos būdu patvirtintų infuzijos sistemų užsikimšimo atvejų nepastebėta”. Deja, tūkstančių pompų (taip pat ir penų) naudotojų ne tokios pozityvios patirtys po kurio laiko užtvindė interneto diskusijų forumus. Išryškėjo tokios, vartotojų patirtimi pagrįstos (vykdoma nemažai klinikinių tyrimų, bet rezultatų [2020 10 23] dar nėra) Fiasp problemos:

• Injekcijos (penu) arba infuzijos (pompa) vietos sudirginimas, paraudimas, skausmas.
• Galvos skausmas.
• Pompų kateteriai laiko trumpiau nei įprastai.
• Nepaaiškinami glikemijos svyravimai.
• “Insulinas virsta vandeniu” ir nebeveikia.
• Didėja dozės ir blogėja veikimas.

Dalis vartotojų šias problemas išsprendė ar reikšmingai sumažino pompos rezervuare maišydami Fiasp ir NovoRapid (santykiai patys įvairiausi – nuo 50:50 iki 10:90). Kadangi insulinas tas pats, prasiskiedžia tik nikotinamidas. Dalis tiesiog grįžo prie anksčiau naudoto insulino. O tie, kam jokie šalutiniai reiškiniai nepasireiškė, tiesiog naudoja ir džiaugiasi, nes Fiasp žymiai geriau susitvarko su maistu, ypač turinčiu daug angliavandenių ir mažai riebalų.

Lyumjev sudėtyje yra treptostinilo ir natrio citrato. Treptostinilas plečia kraujagysles injekcijos vietoje, o natrio citratas pagerina jų sienelių pralaidumą – dėl šių poveikių Lispro insulinas greičiau patenka į sisteminę kraujotaką ir pradeda veikti. Lyumjev patenka į kraujotaką jau po 1 min. nuo injekcijos, po 12 min. pradeda veikti ir po 45 min. pasiekia piką. Jo maksimalus poveikis yra didesnis nei Humalogo, o bendra veikimo trukmė – šiek tiek trumpesnė¹⁵ (apie 5 val. vietoj Humalogo 6-7 val.). Dar neatlikti klinikiniai tyrimai su vaikais, todėl oficialiai Lyumjev tinkamas vartoti tik nuo 18 m. Jį galima injekuoti penais arba naudoti pompose.

Treptostinilas yra nemažai metų (nuo 2002) naudojamas medicinoje gana retai ligai – plaučių hipertenzijai¹⁶, – gydyti. Tai natūralios organizmo medžiagos, prostaciklino, sintetinis analogas. Prostaciklinai yra į hormonus panašios medžiagos, mažinančios kraujospūdį: nuo prostaciklinų kraujagyslės atsipalaiduoja ir išsiplečia. Prostaciklinai taip pat mažina kraujo krešumą. Beje, pats treptostinilas (Remodulin pavadinimu) vartojamas panašiai kaip insulinas – poodinėmis injekcijomis arba specialiose pompose. Būdingi šalutiniai poveikiai yra sumažėjęs kraujospūdis, galvos skausmas, injekcijos vietos dirginimas, skausmas, patinimas. Pažymima, kad ilgainiui šie reiškiniai gali susilpnėti ir visai išnykti. Ar reikėtų baimintis, kad tokie pat šalutiniai reiškiniai tikėtini naudojant Lyumjev? – Svarbu suprasti, kad 1 pene Lyumjev (300 V) yra 3,18 mcg (t.y. 0,00318 mg) treptostinilo, o mažiausioje Remodulin dozėje – 1 mg. Kitaip tariant, net leidžiantis dešimtimis vienetų insulino, gaunama treptostinilo dozė bus tūkstančius kartų mažesnė, nei naudojama gydymui. Vis dėlto, Lyumjev naudotojai pastebi, kad skausmas ir injekcijos (ypač naudojant pompoje) vietos dirginimas ar greitesnis poreikis keisti kateterį, šiam insulinui nesvetimas. Kaip ir Fiasp su Novorapidu, Lyumjev galima maišyti su Humalogu pompos rezervuare – insulinas identiškas, o treptostinilo koncentracija sumažėja.

Kadangi Lyumjev yra dar labai naujas, didesnės jo blogybės kol kas neišryškėjo. Ateitis parodys, ar taip ir bus. O kol kas insulino greičio rekordo laurai atitenka būtent Lyumjev.